研究背景

       系統性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE），SLE患者通常表現為異常的免疫應答，其體內的自身反應性B細胞打破免疫耐受，分化為漿細胞而產生過多的IgG型自身抗原特異性抗體，導致對自身細胞、組織、器官的攻擊，最終造成臨床表現各異的機體損傷。因此，理解IgG抗體的穩態調控機制，尤其是如何避免自身反應性抗體的產生，兼具基礎免疫和臨床免疫意義。

       在B細胞中，存在膜結合（Membrane-bound, mem）和分泌型（Secretory, sec）兩種免疫球蛋白重鏈（Immunoglobulin heavy chains, IgH）。在初始B細胞和記憶性B細胞中，mem IgH-mRNA轉錄本占主導地位。在抗體分泌B細胞（ASCs）中，sec IgH-mRNA轉錄本占主導地位，從mem IgH到sec IgH mRNA的轉換依賴于mRNA的可變多聚腺苷酸化加工。ASCs中增加的IgH轉錄使得剪切和加尾機制能夠利用近端的分泌型特異性poly(A)位點，然而，目前尚不清楚mem IgH向sec IgH轉換過程中具體的調控機制。      

研究內容

       來自清華大學生命學院的劉萬里教授與合作者，揭示IgG抗體穩態調控的新機制，并探索其在自身免疫疾病的發病和治療中的潛在價值，在國際免疫學頂級期刊《Immunity》發表了研究論文《Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells》。王昱博士為論文第一作者，博士后張少存為共同第一作者。劉萬里教授是論文的首要通訊作者（Lead Corresponding Author），清華大學醫學院徐萌研究員和生命學院博士后張少存是本文的共同通訊作者。

       論文團隊聯合攻關，發現IgG1重鏈轉錄本（Ighg1）mRNA的逐漸加尾和m6A修飾在ASCs中對IgG1抗體的穩態維持至關重要。作為m6A-reader的YTHDF1的缺失會會減弱ASC中Ighg1 mRNA的半衰期，導致免疫后IgG在血清中含量的下降。更重要的是，還發現了一個此前未被研究的剪接中間體（Intermediate Ighg1），揭示其為受到m6A修飾的主要的Ighg1亞型。m6A修飾和YTHDF1的核定位均是維持ASCs中高Ighg1轉錄本豐度的關鍵因素，Ighg1與YTHDF1的結合對維持IgG1抗體穩態有至關重要的作用。

       研究團隊發現在SLE患者的ASCs中YTHDF1表現出過表達特征。使用小鼠SLE模型進行了實驗，發現阻斷YTHDF1與m6A的相互作用能夠有效緩解SLE癥狀，減少自身抗體的產生。這一結果表明YTHDF1-m6A通路可能成為自體免疫疾病治療的新靶點。

       研究結果表明：YTHDF1的調控對于控制SLE的病情進展具有重要意義。通過抑制YTHDF1與m6A的相互作用，能夠顯著減少自身抗體的產生，表明這一靶點在控制異常免疫反應方面的潛力。本次論文研究得到了江蘇瑞明生物科技有限公司/單細胞多模式檢測的大力支持，作者使用了亞細胞結構原位提取技術，抽提細胞核物質后測序分析。通過直接提取Chromatin associated RNA分析的角度，證明中間體RNA的客觀存在。

研究圖文

圖1 ASCs通過整合Ighg1mRNA加工修飾維持IgG抗體轉錄本穩態

技術簡介

實時單細胞多功能分析儀

——活細胞分子檢測/亞細胞提取解決方案 

主要性能：

1、多指標：實時檢測單個活細胞內小分子含量（如葡萄糖、乳酸、ATP、膽固醇、Ca2+、K+等）及酶活性（葡萄糖苷酶、鞘磷脂酶、乳酸脫氫酶等），可匹配160余種商品化試劑盒；

2、亞細胞：胞質、胞核、胞膜實時原位檢測；

3、超微量：單細胞水平提取亞細胞結構（如細胞核物質、線粒體等），聯用測序質譜分析；單細胞注射藥物實時評估藥效，或注射DNA質粒高效實現細胞轉染；

4、檢活體：實時檢測活體水平生化指標（用藥前后、針灸刺激前后）的變化。

文獻詳情

Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cellsYu Wang,Shaocun Zhang,Na Kang,Lihui Dong,Haochen Ni,Sichen Liu,Siankang Chong,Zhenglin Ji,Zhengpeng Wan,Xiangjun Chen,Fei Wang,Yun Lu,Baidong Hou,Pei Tong,Hai Qi,Meng Michelle Xu,Wanli LiuImmunityDOI：10.1016/j.immuni.2024.10.004