Nature Metabolism丨“辟谷精”圓您“長壽夢”，單細胞技術助力機制研究

發布時間：2024-07-24 作者：江蘇瑞明生物科技有限公司點擊次數：225次

內容概要：

健康長壽一直是人類的終極追求，廈門大學生命科學學院的林圣彩院士與鄧賢明教授合作，歷時六年，結合辟谷、卡路里限制等生理條件下，機體內AMPK（腺苷酸激活蛋白激酶）的激活原理，開發了一個AMPK激活劑—— “Aldometanib”，中文意譯為“辟谷精”（圖1），十分有望借此實現人類健康長壽的夢想。這項研究題為The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK，于10月10日在線發表于《自然》子刊Nature Metabolism雜志上。

圖1. “辟谷精”的化學結構

“辟谷精”之所以取詞“辟谷”是因其激活的AMPK是機體內的一個關鍵的、維持代謝穩態的酶，而細胞或機體內的AMPK是在饑餓和卡路里限制，即俗稱的辟谷的狀態下被激活的。AMPK所起到的抑制脂肪合成及促進脂肪分解等功能可促進許多代謝紊亂疾病中的代謝回歸到正常穩態，特別是其同時通過抑制另一個促進合成代謝和細胞增殖的蛋白質mTOR的活性，能夠緩解病征，甚至延年益壽。

關于細胞和機體內AMPK激活機制，林圣彩院士團隊展開過十多年的探索研究，逐步發現了AMPK感知葡萄糖水平而被激活的機理。這一機理最近被命名為“林通路（lysosomal pathway）”。林通路是一種精密而靈敏的調節AMPK的方式，有助于機體快速地響應營養物質的缺乏，啟動AMPK的作用和相關的維持代謝穩態的過程。十分奇特的是，林通路還具有激活特異區域的AMPK的特性，即其激活的并非整個細胞內的AMPK，而只局限于溶酶體上一小部分AMPK（圖2）。這一性質使其為開發有臨床意義的AMPK激活劑提供了原理和思路，否則細胞動輒就啟動所有的AMPK“庫”，引起如心肌肥大等副作用。

圖2.“林通路（lysosomal pathway）”激活AMPK的模式詳解：在葡萄糖和 FBP 水平下降的情況下，但在細胞能量變得有限之前，溶酶體定位的 AMPK 通過溶酶體激活軸被激活。在這個軸上，FBP 的缺乏被溶酶體質子泵液泡 H +-ATP 酶(v-ATP 酶)相關的醛縮酶直接感知，其反過來阻斷內質網(ER)定位的鈣通道瞬時受體電位 V (TRPV)亞家族，將低細胞葡萄糖轉化為低鈣信號在 ER- 溶酶體接觸。然后 TRPV 與 v-ATPase 相互作用，引起醛縮酶 -v-ATPase 復合物的重構，導致 v-ATPase 的抑制。因此，AXIN 利用 v-ATPase 及其相關的調節器(包括五個 LAMTOR 亞基，LAMTOR1-5)作為對接位點來束縛肝激酶 B1(LKB1) ，一種 AMPK 上游激酶。這導致了 Thr172處的 AMPK 磷酸化及其激活。溶酶體 AMPK 激活發生在體內的各種生理條件，如饑餓和熱量限制。

基于此，林圣彩團隊鎖定了林通路中醛縮酶這個葡萄糖感受器，同擅長藥物開發的鄧賢明團隊合作，在龐大的藥物庫中篩選到了“辟谷精”（aldometanib）這個醛縮酶的抑制劑，能夠特異性抑制溶酶體上的醛縮酶，而不影響其他參與正常葡萄糖代謝的醛縮酶的特點，從而避免了全面抑制糖酵解所引起的細胞代謝的紊亂。aldometanib選擇性阻斷果糖 -1,6-二磷酸(FBP) 與醛縮酶結合，激活 AMPK 的溶酶體庫，并對嚙齒動物具有有益的代謝作用。在雄性小鼠中，aldometanib可引起胰島素非依賴性降糖作用，而不引起低血糖。aldometanib 還能減輕肥胖雄性嚙齒動物的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。此外，aldometanib 延長了秀麗隱桿線蟲和小鼠的壽命和健康壽命。總之，aldometanib模擬并采用與葡萄糖饑餓相關的溶酶體 AMPK 激活途徑（林通路）來發揮生理作用，并且可能具有治療人類代謝紊亂的潛力。辟谷過程只通過“林通路”激活溶酶體上的AMPK，而不影響其他部分的AMPK激活。

圖3. “辟谷精”通過“林通路（lysosomal pathway）”激活AMPK的模式圖。該圖示意，“Aldometanib”，即“辟谷精”，通過抑制醛縮酶（ALDO），結合葡萄糖代謝物FBP（1，6-二磷酸果糖），從而自認為細胞處于饑餓狀態，啟動了AMPK激活的程序，從而起了降糖、緩解脂肪肝、延長壽命等益處。

林圣彩和鄧賢明團隊的工作在細胞層面和模式動物實驗中均充分說明和驗證了“辟谷精”通過AMPK行使的生理功能。在其中的細胞層面驗證實驗中，實時單細胞多模態分析從單細胞層面驗證了“辟谷精”對醛縮酶（二磷酸果糖酶）的抑制作用。

研究中使用江蘇瑞明生物科技有限公司生產的Ray-Pro型號實時單細胞多模態分析儀的微納米操作系統操縱裝載約10μl FBP（1,6-二磷酸果糖）溶液(1mM，溶于 PBS)的空心探頭結合超微量提取注射系統將FBP遞送到細胞內，同時顯微操作系統操縱光探頭結合激發光源系統傳輸激發光至單個穩定表達 TRPV4-GCaMP6s （瞬時感受器電位離子通道4的鈣離子熒光探針）的 HEK293T 細胞，通過光信號采集系統實時原位監測遞送FBP后單個細胞的熒光響應變化。原位測定辟谷精對醛縮酶與1,6-二磷酸果糖（FBP）結合的抑制作用。

圖4

圖5

圖4. 文中數據發現指示劑 TRPV4-GCaMP6s的熒光在 Aldotanib 處理后下降，說明Aldotanib（辟谷精）抑制 TRPV 的活性。

圖5. 實時單細胞多模態分析儀實驗結果：超微量顯微注射 FBP（1,6-磷酸果糖）未能恢復 Aldotanib 預處理的細胞中 TRPV4-GCaMP6s 的熒光信號，而 FBP 恢復了未用辟谷精處理的對照細胞中的熒光信號，證明辟谷精能有效的抑制FBP與醛縮酶的結合。

綜上：使用瑞明生物實時單細胞多模態分析儀不僅實現了與其他細胞層面數據相互佐證，而且通過遞送FBP實現單細胞層面的實時原位監測細胞響應，給辟谷精有效抑制FBP與醛縮酶的結合提供有力的證據。

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